1994年参演个人首部电视剧《三国演义》饰演吴国第三任皇帝孙休，正式进入影视圈。2000年因主演《非常夏日》获第七届北京大学生电影节最佳新人奖，2002年因主演《情不自禁》获第九届北京大学生电影节最佳男演员奖，2003年因参演《惊涛骇浪》获第九届华表奖优秀新人奖。其影视剧代表作有《白夜追凶》,《白蛇传》、《京华烟云》、《红衣坊》、《孔雀东南飞》等。2013年，成立了自己的工作室。 2017年12月，被评为年度吸引力明星。2018年1月，获“微博之夜”的“年度最美表演”和“年度实力演员”。获得安徽卫视国剧盛典年度角色剧星奖。3月26日，第九届中国电影金扫帚奖中获得“年度突破表演奖”。2019年6月，互联网精品盛典“年度男演员”。2019年8月，福布斯发布中国100名人榜，潘粤明位列97位。